製药工艺是把药物产品化的一个技术过程，是现代医药行业的关键技术领域。本书详细、全面地阐述了工艺原理及工艺过程，并介绍了典型产品套用实例。
绪论介绍製药工艺学在整个药品生产製造的流程工业中的地位和重要性，製药工艺的种类、特点及所涵盖的内容等。化学製药工艺篇，按反应与合成关係进行内容设计，包括化学製药工艺路线的设计与选择、化学製药的工艺研究、手性製药技术，典型工艺包括氯霉素、紫杉醇、头孢氨苄、甾体激素等8个产品的生产套用举例。生物技术製药工艺篇，按上下游关係进行内容设计，包括微生物发酵製药、基因工程製药、动物细胞培养製药工艺等。典型产品工艺有青霉素、维生素C、谷氨酸，重组人干扰素、重组人生长激素和胰岛素，重组人红细胞生成素、单克隆抗体和疫苗等。共性技术篇，按生物技术製药和化学製药工艺的共性技术需求进行内容设计，包括反应器、製药工艺计算、製药工艺放大研究和三废处理工艺等。

第一章绪论1
1.1製药工艺学概述1
1.1.1製药工艺学的研究对象1
1.1.2製药工艺学的研究内容1
1.1.3製药工艺的类别2
1.2天然提取製药技术发展4
1.3化学合成製药技术发展4
1.3.1全合成製药5
1.3.2半合成製药5
1.3.3手性製药5
1.4生物技术製药发展6
1.4.1生物技术药物6
1.4.2微生物发酵製药7
1.4.3酶工程技术製药7
1.4.4细胞培养技术製药7
1.4.5基因工程技术製药8
1.5製药工业的发展9
1.5.1国外製药工业9
1.5.2中国製药工业13
1.6製药技术展望14
1.6.1创新药物研究14
1.6.2抗体工程製药技术15
1.6.3製药工艺的新技术及其改造16
思考题17
参考文献17
第一篇化学製药工艺
第二章化学製药工艺路线的设计和选择21
2.1概述21
2.2化学製药工艺路线的设计21
2.2.1类型反应法22
2.2.2分子对称法23
2.2.3追溯求源法24
2.2.4模拟类推法25
2.3化学製药工艺路线的评价与选择25
2.3.1工艺路线的评价标準26
2.3.2化学反应类型的选择26
2.3.3合成步骤和总收率26
2.3.4原辅材料供应28
2.3.5原辅材料更换和合成步骤改变28
思考题28
参考文献28
第三章化学製药的工艺研究29
3.1概述29
3.2反应物的浓度与配料比30
3.2.1化学反应过程30
3.2.2反应物浓度与配料比的确定32
3.3反应溶剂和重结晶溶剂33
3.3.1常用溶剂的性质和分类33
3.3.2反应溶剂的作用和选择34
3.3.3重结晶溶剂的选择35
3.4反应温度和压力35
3.4.1反应温度35
3.4.2反应压力37
3.5催化剂37
3.5.1催化剂与催化作用37
3.5.2酸硷催化剂39
3.5.3相转移催化39
3.6药品质量管理和工艺研究中的特殊
试验42
3.6.1药品质量管理42
3.6.2工艺研究中的特殊试验43
思考题44
参考文献44
第四章手性製药技术45
4.1概述45
4.1.1手性及其标记45
4.1.2手性化合物的立体异构体46
4.1.3手性药物活性研究48
4.2化学法製备手性药物49
4.2.1化学拆分49
4.2.2手性源的不对称反应51
4.2.3手性辅助剂的不对称反应51
4.2.4手性试剂的不对称反应52
4.2.5不对称催化反应52
4.2.6双不对称诱导反应53
4.3生物酶法製备手性药物54
4.3.1酶法拆分54
4.3.2酶催化的还原反应54
4.3.3酶催化的氧化反应55
4.3.4酶催化的不对称加成反应55
4.3.5酶催化的转氨基化作用55
思考题56
参考文献57
第五章氯霉素生产工艺58
5.1概述58
5.2合成路线及其选择58
5.2.1以具有苯甲基结构的化合物为原
料的合成路线59
5.2.2以具有苯乙基结构的化合物为原
料的合成路线60
5.3对硝基苯乙酮的生产工艺原理及其
过程62
5.3.1对硝基乙苯的製备62
5.3.2对硝基苯乙酮的製备64
5.4对硝基α乙醯氨基β羟基苯丙酮的
生产工艺原理及其过程66
5.4.1对硝基α溴代苯乙酮的製备66
5.4.2对硝基α氨基苯乙酮盐酸盐的
製备67
5.4.3对硝基α乙醯氨基苯乙酮的製备68
5.4.4对硝基α乙醯氨基β羟基苯丙
酮的製备69
5.5氯霉素的生产工艺原理及其过程70
5.5.1DL苏型1对硝基苯基2氨基
1,3丙二醇的製备70
5.5.2DL苏型1对硝基苯基2氨基
1,3丙二醇的拆分73
5.5.3氯霉素的製备75
5.6综合利用与“三废”处理76
5.6.1邻硝基乙苯的利用76
5.6.2L（+）对硝基苯基2氨基1,3
丙二醇的利用76
5.6.3氯霉素生产废水的处理和氯苯的
回收77
思考题77
参考文献77
第六章紫杉醇生产工艺78
6.1概述78
6.1.1紫杉醇类药物78
6.1.2紫杉醇的生产工艺路线79
6.2紫杉醇的侧链原料製备工艺81
6.2.1非手性侧链製备工艺81
6.2.2手性侧链製备工艺81
6.2.3侧链前体物製备工艺82
6.3紫杉醇半合成工艺过程与质量控制83
6.3.1紫杉醇半合成工艺流程84
6.3.2β内醯胺型侧链前体的製备与质
量控制85
6.3.3母环原料的保护与质量控制88
6.3.4紫杉醇的製备工艺与质量控制89
思考题90
参考文献90
第七章半合成抗生素生产工艺92
7.1概述92
7.1.1头孢菌素的研究92
7.1.2头孢菌素类的生产工艺路线93
7.2头孢菌素C的发酵工艺95
7.2.1头孢菌素C的化学结构及理化
性质95
7.2.2工艺流程95
7.2.3发酵工艺与控制95
7.37氨基头孢烷酸的生产工艺96
7.3.17氨基头孢烷酸的合成路线96
7.3.2工艺流程97
7.3.3工艺过程与控制97
7.4头孢氨苄的生产工艺98
7.4.1化学结构与临床套用98
7.4.2工艺路线的选择99
7.4.3苯甘氨醯氯与7ADCA缩合
路线的生产工艺99
思考题101
参考文献101
第八章甾体激素生产工艺103
8.1概述103
8.1.1甾体类药物的结构与临床套用103
8.1.2甾体化合物的生产工艺路线
研究103
8.2氢化可的松生产工艺104
8.2.1氢化可的松的结构104
8.2.2原料的选择105
8.2.3半合成路线研究105
8.2.4路线1的生产工艺与控制106
8.2.5路线2的生产工艺与控制108
思考题109
参考文献109
第九章其他典型合成药物生产工艺110
9.1加替沙星的生产工艺110
9.1.1概述110
9.1.2工艺原理与合成路线110
9.1.3工艺过程与控制111
9.1.4三废处理113
9.1.5生产工艺流程113
9.2苯磺酸氨氯地平的生产工艺113
9.2.1概述113
9.2.2工艺原理与合成路线114
9.2.3工艺过程与控制115
9.2.4三废处理116
9.3奥美拉唑的生产工艺116
9.3.1概述116
9.3.2合成路线116
9.3.3工艺过程与控制116
9.3.4三废处理117
9.4格列吡嗪的生产工艺118
9.4.1概述118
9.4.2工艺原理与合成路线118
9.4.3工艺过程与控制118
9.4.4三废处理119
9.5伏立康唑的生产工艺119
9.5.1概述119
9.5.2工艺原理与合成路线119
9.5.3工艺过程与控制120
9.5.4三废处理121
思考题121
参考文献121
第二篇生物技术製药工艺
第十章微生物发酵製药工艺125
10.1概述125
10.1.1微生物发酵製药125
10.1.2发酵製药的基本过程126
10.2製药微生物生长与生产的关係126
10.2.1製药微生物发酵的基本特徵127
10.2.2製药微生物的生长动力学127
10.2.3基质利用的动力学129
10.2.4生长与产物的关係模型130
10.2.5代谢产物的生物合成131
10.3製药微生物菌种的建立134
10.3.1新药生产菌的选育134
10.3.2菌种保存137
10.3.3菌种库建立与质量控制138
10.3.4菌种保存机构139
10.4製药微生物培养基製备140
10.4.1微生物培养基的成分140
10.4.2微生物培养基的种类141
10.4.3影响培养基质量的因素142
10.4.4发酵培养基的配製143
10.5灭菌工艺144
10.5.1常用灭菌方法与原理144
10.5.2培养基的灭菌操作146
10.5.3空气过滤灭菌148
10.6製药微生物发酵培养技术150
10.6.1种子製备150
10.6.2种子质量控制151
10.6.3微生物培养技术152
10.6.4发酵培养的操作方式152
10.7发酵工艺过程的检测与控制154
10.7.1发酵过程的主要控制参数与
检测154
10.7.2杂菌检测与污染控制156
10.7.3菌体浓度的影响及其控制158
10.7.4发酵温度的影响及其控制159
10.7.5发酵pH的影响及其控制160
10.7.6溶解氧的影响与控制161
10.7.7CO2的影响及其控制163
10.7.8补料的作用和控制164
10.7.9泡沫的影响及其控制165
10.7.10发酵终点与控制166
思考题167
参考文献167
第十一章抗生素髮酵生产工艺168
11.1概述168
11.1.1抗生素的定义与命名168
11.1.2抗生素的分类168
11.1.3抗生素的化学结构169
11.1.4抗生素生产的技术需求169
11.2青霉素的发酵生产工艺171
11.2.1青霉素的研究171
11.2.2青霉素生产菌的特性172
11.2.3青霉素的发酵工艺过程173
11.2.4青霉素的分离纯化工艺过程175
11.3链霉素的发酵生产工艺175
11.3.1链霉素的研究175
11.3.2链霉素的发酵工艺过程176
11.3.3链霉素的分离纯化工艺过程177
11.4红霉素的发酵生产工艺177
11.4.1红霉素的研究177
11.4.2红霉素的发酵工艺过程178
11.4.3红霉素的分离纯化工艺过程179
11.5四环素的发酵生产工艺180
11.5.1四环素的研究180
11.5.2四环素的发酵工艺过程180
11.5.3四环素的分离纯化工艺过程181
思考题181
参考文献182
第十二章胺基酸发酵生产工艺183
12.1概述183
12.1.1胺基酸的种类与命名183
12.1.2胺基酸的物理化学性质184
12.1.3胺基酸生产工艺研究185
12.1.4胺基酸工业现状185
12.2谷氨酸的发酵生产工艺186
12.2.1谷氨酸生产菌的特性186
12.2.2谷氨酸的发酵工艺过程186
12.2.3谷氨酸的分离纯化工艺过程187
12.3赖氨酸的发酵生产工艺187
12.3.1赖氨酸生产菌的特性187
12.3.2赖氨酸的发酵工艺过程187
12.3.3赖氨酸的分离纯化工艺过程188
思考题188
参考文献188
第十三章维生素髮酵生产工艺190
13.1概述190
13.1.1维生素的种类190
13.1.2维生素的生理功能190
13.1.3维生素的生产工艺研究190
13.1.4维生素生产现状191
13.2维生素C的生产工艺191
13.2.1维生素C的理化性质191
13.2.2维生素C生产工艺路线的
研究192
13.2.3两步发酵生产工艺过程194
13.3维生素B2的发酵生产工艺196
13.3.1维生素B2的理化性质196
13.3.2维生素B2生产工艺路线的
研究196
13.3.3维生素B2的发酵工艺过程196
13.3.4维生素B2的分离纯化工艺
过程197
13.4维生素B12的发酵生产工艺197
13.4.1维生素B12的理化性质197
13.4.2维生素B12生产工艺路线的
研究197
13.4.3维生素B12的发酵工艺过程197
13.4.4维生素B12的分离纯化工艺
过程198
思考题198
参考文献198
第十四章基因工程製药工艺199
14.1基因工程製药微生物表达系统199
14.1.1大肠桿菌系统199
14.1.2酵母系统202
14.2基因工程大肠桿菌的构建205
14.2.1构建的基本过程205
14.2.2目标基因的克隆206
14.2.3表达载体构建210
14.2.4工程菌的筛选鉴定212
14.2.5工程菌构建的质量控制214
14.3基因工程菌的发酵培养与控制214
14.3.1基因工程菌发酵培养基组成214
14.3.2基因工程菌发酵工艺与控制215
14.3.3产物的表达诱导与发酵终点
控制216
思考题216
参考文献217
第十五章重组人干扰素生产工艺218
15.1概述218
15.1.1干扰素的种类218
15.1.2干扰素的生物学活性219
15.1.3干扰素的临床套用221
15.1.4干扰素的生产工艺研究222
15.2基因工程假单胞桿菌的构建222
15.2.1基因工程假单胞桿菌菌种
建立222
15.2.2基因工程菌的特性223
15.3重组人干扰素α2b的发酵工艺224
15.3.1菌种库的建立及保存224
15.3.2工作菌种库的建立及保存224
15.3.3重组人干扰素α2b的发酵
工艺过程224
15.3.4重组人干扰素α2b的发酵
工艺控制225
15.4重组人干扰素α2b的分离纯化
工艺226
15.4.1重组人干扰素α2b的分离
工艺过程226
15.4.2重组人干扰素α2b分离
工艺控制226
15.4.3重组人干扰素α2b纯化
工艺过程227
15.4.4重组人干扰素α2b的纯化
工艺控制228
15.5重组人干扰素α2b的基因工程
大肠桿菌发酵生产工艺229
15.5.1基因工程大肠桿菌的构建229
15.5.2工程菌的发酵工艺过程与
控制229
15.5.3分离工艺过程与控制229
15.5.4纯化工艺过程与控制 230
15.5.5重组人干扰素α2b的质量
控制231
15.6重组人干扰素β和重组人干扰
素γ生产工艺231
15.6.1重组人干扰素β的生产工艺231
15.6.2重组人干扰素γ生产工艺232
15.7干扰素製剂研究232
15.7.1干扰素的注射製剂233
15.7.2长效干扰素製剂233
15.7.3鼻腔内给药系统233
15.7.4其他上市製剂234
15.7.5研发中的干扰素製剂234
思考题235
参考文献235
第十六章重组人胰岛素和重组人生长激素
生产工艺236
16.1重组人胰岛素236
16.1.1胰岛素的生物合成236
16.1.2重组人胰岛素的临床套用236
16.1.3重组人胰岛素製剂237
16.2重组人胰岛素的生产工艺238
16.2.1大肠桿菌系统生产重组人胰
岛素238
16.2.2酵母系统生产重组人胰岛素239
16.2.3重组人胰岛素质量控制239
16.3重组人生长激素240
16.3.1生长激素的生物合成240
16.3.2重组人生长激素的研究241
16.3.3重组人生长激素的临床套用242
16.4重组人生长激素的生产工艺242
思考题243
参考文献243
第十七章动物细胞培养製药工艺244
17.1製药动物细胞的表达系统与特徵244
17.1.1动物细胞的特徵244
17.1.2昆虫细胞表达系统247
17.1.3哺乳动物细胞表达系统248
17.2基因工程动物细胞系的构建252
17.2.1表达载体的构建252
17.2.2转染与培养253
17.2.3筛选与鉴定254
17.3动物细胞培养基的製备254
17.3.1动物细胞培养基的成分254
17.3.2动物细胞培养基的种类255
17.3.3动物细胞培养基的质量控制259
17.4动物细胞的培养技术260
17.4.1动物细胞生长的基质依赖性260
17.4.2动物细胞的实验室培养技术261
17.4.3动物细胞的大规模培养技术262
17.4.4动物细胞培养的操作方式264
17.5动物细胞培养过程的检测与工艺
控制264
17.5.1细胞生长状态的检测与控制265
17.5.2微生物污染的检测与防止265
17.5.3培养基成分检测与代谢控制266
17.5.4搅拌剪下的检测与控制267
17.5.5溶解氧的检测与控制267
17.5.6温度的检测与控制268
17.5.7pH值的检测与控制268
17.5.8目标产物的检测与控制269
思考题269
参考文献269
第十八章重组人红细胞生成素生产工艺271
18.1概述271
18.1.1红细胞生成素的种类271
18.1.2红细胞生成素的临床套用272
18.1.3红细胞生成素的理化性质273
18.1.4重组人红细胞生成素的表达
研究275
18.2重组人红细胞生成素表达细胞系
的构建275
18.2.1重组人红细胞生成素表达载体
的构建275
18.2.2重组人红细胞生成素表达细胞
系的建立275
18.3CHO细胞培养过程与工艺控制276
18.3.1种子细胞製备276
18.3.2连续培养工艺过程276
18.3.3培养工艺控制要点277
18.4重组人红细胞生成素的分离纯化工
艺过程与质量控制277
18.4.1重组人红细胞生成素的分离
工艺277
18.4.2重组人红细胞生成素的纯化
工艺277
18.4.3重组人红细胞生成素的活性
检测278
18.4.4重组人红细胞生成素的製剂278
思考题278
参考文献278
第十九章抗体药物製备工艺280
19.1概述280
19.1.1抗体与抗原280
19.1.2抗体的结构281
19.1.3抗体製备技术的发展281
19.2鼠源单克隆抗体的製备282
19.2.1杂交瘤细胞系的建立283
19.2.2杂交瘤细胞的培养工艺284
19.2.3单克隆抗体的分离纯化工艺285
19.3基因工程抗体285
19.3.1鼠源抗体的人源化285
19.3.2小分子抗体286
19.3.3融合抗体287
思考题288
参考文献288
第二十章疫苗製备工艺290
20.1概述290
20.1.1疫苗的发展历史290
20.1.2疫苗的分类290
20.1.3疫苗製备的基本过程291
20.1.4疫苗的配伍与剂型291
20.2疫苗菌毒株的建立292
20.2.1病原细菌的分离292
20.2.2百日咳菌的分离293
20.2.3B群链球菌和肺炎球菌的
分离293
20.2.4病毒的分离294
20.2.5生产疫苗所用微生物和
细胞种子的保存296
20.3细菌性疫苗製备工艺296
20.3.1菌体的培养方法296
20.3.2百日咳疫苗製备工艺296
20.3.3破伤风类毒素製备工艺299
20.3.4卡介苗製备工艺301
20.4病毒性疫苗製备工艺302
20.4.1流感病毒灭活疫苗製备工艺302
20.4.2流感病毒减毒活疫苗製备
工艺303
20.4.3水痘减毒活疫苗製备工艺304
20.5基因工程重组B肝疫苗的製备
工艺304
20.5.1抗原的表达载体与宿主细胞304
20.5.2酵母系统生产重组B肝疫苗305
20.5.3CHO细胞生产重组B肝疫苗305
思考题306
参考文献306
第三篇共性技术
第二十一章反应器309
21.1概述309
21.2反应器的分类和结构特点309
21.2.1根据相态及催化剂分类309
21.2.2根据流体流动或混合状况
分类310
21.2.3根据反应器结构特徵及动力
输入方式分类310
21.3发酵罐设计与分析312
21.3.1通气搅拌罐的结构特徵312
21.3.2搅拌功率316
21.4搅拌釜的设计与分析318
21.4.1结构特徵318
21.4.2设计要点318
21.4.3过程分析319
21.5其他反应器320
21.5.1鼓泡塔生物反应器320
21.5.2气升式生物反应器320
21.5.3固定床生物反应器322
21.5.4流化床生物反应器322
21.5.5中空纤维生物反应器323
思考题324
参考文献324
第二十二章製药工艺计算325
22.1製药工艺设计图325
22.1.1製药工艺流程图325
22.1.2设备布置设计329
22.1.3管路布置图329
22.2物料衡算329
22.2.1物料衡算的理论基础330
22.2.2计算基準及设备操作时间330
22.2.3收集相关计算数据330
22.2.4计算步骤331
22.3能量衡算333
22.3.1能量衡算的理论基础333
22.3.2计算过程334
22.4製药工艺经济性评价336
22.4.1产品成本的经济分析337
22.4.2基建投资费用的经济分析337
22.4.3工艺经济效果综合分析337
思考题339
参考文献339
第二十三章製药工艺放大研究340
23.1概述340
23.1.1中试放大的概念340
23.1.2工业化製药对工艺的要求340
23.1.3影响中试的因素340
23.2中试放大的研究方法341
23.2.1逐级经验放大341
23.2.2相似模拟放大342
23.2.3化学反应器的放大343
23.2.4生物反应器的放大343
23.2.5数学模拟放大345
23.3中试的研究内容345
23.3.1中试的前提条件345
23.3.2工艺路线和单元反应操作方
法的验证与複审346
23.3.3设备材质与形式的选择346
23.3.4搅拌器形式与搅拌速度346
23.3.5反应条件的最佳化346
23.3.6操作方法的确定347
23.3.7原辅料和中间体质量控制347
23.3.8分离纯化方法与工艺流程的
确定347
23.4制定生产工艺规程347
23.4.1生产工艺规程的概念347
23.4.2生产工艺规程的主要作用348
23.4.3生产工艺规程的原始资料和
基本内容348
23.4.4生产工艺规程的制定和修订350
思考题351
参考文献351
第二十四章三废处理工艺352
24.1製药工业的清洁生产352
24.1.1清洁生产的概念352
24.1.2製药工业清洁生产的重要性353
24.2製药企业末端污染的治理技术353
24.2.1末端污染353
24.2.2末端污染物354
24.2.3末端污染的控制技术355
24.3废水处理工艺355
24.3.1生物技术製药的废水355
24.3.2化学製药的废水361
24.3.3中成药製药的废水364
24.4废气处理工艺365
24.4.1含尘废气处理技术365
24.4.2含无机物废气处理技术367
24.4.3含有机物废气处理技术368
24.5废渣处理工艺371
24.5.1回收和综合利用371
24.5.2无害化处理372
思考题373
参考文献373