战国时期，芈月是楚威王最宠爱的小公主，但在楚威王死后生活一落千丈，母亲向氏被楚威后逐出宫，芈月和弟弟芈戎躲过了一次次灾难和危机。芈月与楚公子黄歇青梅竹马，真心相爱，但被作为嫡公主芈姝的陪嫁媵侍远嫁秦国。芈姝当上了秦国的王后，宫廷倾轧下，芈月不得已成为宠妃。原本的姐妹之情在芈月生下儿子嬴稷以后渐渐分裂。诸子争位，秦王嬴驷抱憾而亡。芈月和儿子被发配到遥远的燕国。不料秦武王嬴荡举鼎而亡，秦国大乱。芈月借义渠军力回到秦国，平定了秦国内乱。芈月儿子嬴稷登基为王，史称秦昭襄王。

第一部：

楚国星象大家唐昧预言：“霸星降世，后宫将有孕者，当生霸主，横扫六国，称霸天下。”正当此时，宠妃莒姬媵妾向氏有孕，十月怀胎，小公主芈月应运而生。虽非男子，芈月却展现出优于男子的聪慧与灵巧。楚王商对芈月极尽宠爱，王后却对她暗怀敌意，明里暗里欲害芈月，皆被楚王商所阻。然而，楚王商驾崩，芈月的生活从此一落千丈。幸好有屈原为师，黄歇为友，给她战战兢兢的宫廷生活增添了亮色。芈月和黄歇青梅竹马，两人之间暗生情愫……

第二部：

芈姝心仪秦王驷，去使臣馆舍中与他私会。秦王驷留下王后玉玺给她，她方知秦王驷的真实身份。黄歇欲与芈月成亲，却遭威后阻挠，让芈月作为芈姝的媵女一同嫁去秦国。芈月与黄歇相约私奔，不料却在路上被义渠王劫走。芈姝派张仪游说义渠王，赎回了芈月。芈月误以为黄歇身死，本已心灰意冷，唯有为黄歇报仇的执念支撑着她活下去。芈月随芈姝入了秦宫，和宫中原有势力魏夫人一派不可避免地发生了冲突。她没有料到的是，冲突的发展会将她的人生推向完全不同的轨迹……

第三部：

魏夫人视芈月为劲敌，扣押了芈月幼弟魏冉要挟于她。芈月无奈，主动侍寝，藉助秦王驷的力量救回魏冉。秦王驷鼓励芈月按照本心而活，带她去四方馆听诸子辩论，又在芈姝之子生日当天带她去拜祭商君墓。芈月和芈姝之间产生了裂痕，离心离德。芈月怀孕，由女医挚负责安胎侍娠。芈姝的心腹玳瑁将芈月视为眼中钉，趁女医挚外出採药之时将其囚禁。当夜芈月难产，孤立无援，性命危在旦夕……

第四部：

公孙衍集合五国联军攻秦，同时对张仪深为忌惮，因此通过楚国令尹昭阳，借假和氏璧一案陷害张仪。却不料误中副车，芈月中了盒中毒针，昏迷不醒。几经周折，秦王驷用芈姝处的龙回丹解了芈月的毒。芈月分析案情，揭穿了公孙衍的图谋。

芈月欲谋取蜀地为公子稷之封地，建议芈姝向秦王提出分封诸公子。秦王却留下了嬴荡和嬴稷。芈姝生恐嬴稷会是嬴荡的强劲对手，遂胁迫女医挚毒杀芈月母子。事情败露，张仪、庸芮等逼宫，要求废后。秦国朝堂风云变色……

第五部：

秦王驷驾崩，嬴荡继位为王，芈姝成为至高无上的秦国母后，而芈月则跟随作为质子的儿子被芈姝发落至冰天雪地的燕国。质子生涯艰苦无比，芈月母子衣食不周，处处碰壁。芈月在低谷中求生存、博前程，纵然身处市井，仍自强不息。然而仿佛有一只看不见的大手操纵着一切，他们屡屡遇险，甚至陷入绝境，被迫铤而走险。就在芈月即将放弃宏图大志之时，传来了一个令人震惊的讯息，她命运的轨迹发生了戏剧性的变化……

第六部：

嬴稷成为秦王，芈月以“太后”身份执掌朝政，但诸公子起兵、列国虎视眈眈，秦国岌岌可危。芈月以一己之力智退五国，又平定内乱、休养生息，藉助义渠兵马以壮秦国实力，并为义渠王生下两个儿子。数年内，秦国迅速发展，囚禁楚王、攻破郢都，芈月终于报了母仇，而她与黄歇却因此成为对手。秦国的发展让列国震恐，芈月对权力的绝对掌控也让朝中许多人不满，看似平静的表面下潜藏着无数暗涌。义渠人在大秦横行无忌，终于成为秦国的内患。芈月在矛盾与痛苦中毅然杀死义渠王，避免了分裂。芈月拥有绝对的权力，更打算把江山传位给她与义渠王所生的儿子，但是长子嬴稷能够允许她这幺做吗？

芈月原是秦惠文王的妃子，称芈八子（秦国后宫分八级：王后、夫人、美人、良人、八子、七子、长使、少使），品级不高。秦惠文王一死，秦惠文后的儿子即位，称秦武王，芈月的儿子嬴稷被送往燕国当人质。秦武王意外身亡后，芈月成功翻盘，让儿子嬴稷继位为秦昭襄王，自己一跃成为太后，将秦惠文后等人的敌对势力剿杀殆尽，独揽大权，临朝称制，又杀伐决断、攘外安邦，以铁腕手段维护政权稳定，为秦国扩张了大片土地。她拥有异父长弟魏冉、义渠王（后被芈月诱杀）等众多情人，风流韵事和光辉政绩一同被载入史册。

书中涉及宣太后同时代的不少名人和大事，有苏秦、张仪，有战国四公子，有屈原、宋玉，有赵武灵王、燕昭王，有白起、司马错、公孙衍，有廉颇、蔺相如，有鸡鸣狗盗、完璧归赵、沙丘之变、白起拨郢和屈原投江。小说作者蒋胜男同时担任《芈月传》的编剧之一。

据製片人曹平透露，《芈月传》于2014年9月6日正式开机。年底前与广大观众见面。製片人曹平还公开证实孙俪将加盟该剧，出演女主角“芈月”。

2016年7月18日，《芈月传》小说作者蒋胜男起诉电视剧《芈月传》着作权侵权（编剧署名问题）一案开庭。而在（7月6日），《芈月传》电视剧出品方花儿影视将电视剧的编剧之一蒋胜男也告上法庭，称其作为作者出版的《芈月传》小说“抄袭”了同样由他作为主要编剧的电视剧剧本，索赔高达2000万元。这场侵权案终于变成了双方下场互撕的局面。