钙是生存与死亡信号，几乎我们所有的生理活动都受到Ca2+的调控。

Ca2+对细胞膜的兴奋性是不可缺少的。当细胞内游离的Ca2+从静息水平的10-8M上升时，则肌体的分泌、收缩、通道门控和其他过程都处于活动之中。钙离子具有胞内信使作用。胞外钙离子是胞内钙离子的主要来源。钙通道开放时，胞外Ca2+浓度的上升，可关闭电压依赖性通道，增加静息膜阻抗，从而也增加了神经和肌肉兴奋性的阈值；若降低胞外Ca2+浓度则引起触发性阈值变化，作用相反，神经和肌肉产生复极化，临床上，病人表现为甲状腺机能减退。
Ca2+是生理活性物质，在中枢神经系统中作用倍受人们关注。神经元不少关键的过程如：神经递质的释放、膜对特种离子的通透性的调节、膜的稳定性、轴浆流，以及许多酶的控制都是由细胞内或膜内、外钙离子分布的改变来调节的
近年来的研究表明，肌细胞中肌浆网的Ca2+ATP酶的作用是将Ca2+从细胞内转运并存到肌浆网内部。当Ca2+ATP酶的激活可以迅速降低胞液中Ca2+的浓度，让肌肉得到舒张。心肌细胞内Ca2+浓度升高，可以引起心肌收缩。
红细胞膜上的钙泵，含有一个调节蛋白亚基，当细胞液中Ca2+浓度升高时，钙调节蛋白的4个钙离子结合位点与Ca2+结合，产生变构效应，激活Ca2+ATP酶，使Ca2+排到细胞外。钙泵的作用，是维持细胞内Ca2+浓度，使之处于较低水平。
据报导：在非缺血情况下，兴奋性胺基酸递质结合突触膜受体，引起Ca2+内流，其突触反应的终止是通过兴奋性胺基酸递质被再摄取和Ca2+、Na+-K+ATP酶转运系统使Ca2+从细胞内流出；在短暂性脑缺血时，使ATP耗竭，引起兴奋性胺基酸再摄取和Ca2+外流减少，从而引起NMDA受体控制的Ca2+通道持续开放，结果细胞内Ca2+超载。
神经细胞钙离子超载与老化有关。高浓度的Ca2+可以激活内质网上Ca2+，诱导Ca2+释放通道，使内质网膜上释放Ca2+。另外，一些激动剂可以与膜上受体结合，促发膜磷脂中磷醯肌醇-4，5二磷酸水解产生两种新的肌内第三信使，调节神经细胞的活动。钙超载对细胞损伤主要有几个方面：
1． 酸化脱偶联，呼吸作用受抑制；
2． 活磷脂酶C,A1,A2, 使膜磷脂水解，花生四烯酸（AA）释放增加，同时产生大量自由基，使膜通透性增加，钙离子大量流入，造成恶性循环；
3． 活依赖Ca2+的中性蛋白酶活性增加，造成神经元骨架破坏，蛋白质广泛降解，神经细丝分解，神经微管解聚，严重影响轴浆运输，导致神经元死亡。
Ca2+将死亡信号传入细胞内的机制仍然知之甚少。当细胞内Ca2+浓度增加时，谷氨醯胺转移酶活化，谷氨醯胺转变成赖氨酸，从而形成位于膜下的稳定的交换蛋白，去参与凋亡小体的形成。Ca2+和钙调蛋白能活化蛋白酶II，时细胞周期停止在G2,进而导致细胞凋亡。当细胞内Ca2+浓度降低，也能导致细胞凋亡，因为细胞内Ca2+浓度降低能抑制DNA和蛋白质合成，增加细胞内能量需求和影响许多Ca2+依赖性的细胞活动以及基因表达的变化等。
在许多组织中 ，细胞质Ca2+增加可活化细胞膜上的K+通道，使K+沿电化学梯度从胞内扩散到胞外。此外Ca2+还可以调节Ca2+、Cl- 和Na+通道的开启，可以活化一类非专一性的阳离子通道。Ca2+对离子通道的活化与细胞的许多功能，特别是对细胞的兴奋性传导以及内分泌和外分泌均起着重要的调节作用。
近年研究发现，K+诱导的去极化可通过电压门控Ca2+通道导致Ca2+的内流，而谷氨酸的作用则经突触后非 NMDA受体介导引起Ca2+内流。视网膜中主要的胶质细胞受刺激后，会引起Ca2+从胞内钙库释放后流至胞内不同部位，先是在细胞顶端Ca2+浓度升高，然后以波动的形式向终足区传播。这种Ca2+波也许是视网膜中信号传递的第二条通路。
综上所述，Ca2+在细胞功能的调节作用极大，在神经传导、肌肉收缩、形态变化、神经细胞老化、腺体细胞的分泌和视网膜细胞的信号传递等生理过程都有Ca2+的调节参与。细胞的许多功能都依赖于细胞内外极高的Ca2+浓度差存在，一旦这种浓度差减低，细胞功能就会受到损伤，甚至引起细胞死亡。

胞浆内钙离子来源于两个方面,即近乎无限的外钙内流和相对有限的内质网/肌浆网(ER/SR)内的钙库。外钙进入途径主要分成三大类:电压门控的钙通道(voltage operated calciumchannel,VOC)、受体门控的钙通道(receptor operated calciumchannel, ROC)和钙库控制的钙通道(store operated calcium channel, SOC),VOC和ROC的产生机制相对研究的比较清楚,而SOC的产生机理却仍然是一个谜。

SOC是受钙库的填充状态来调节的钙内流途径,主要没有解决问题涉及到钙库排空与通道开放之间的机制。VOC和ROC的特性是在短时间内产生大量的钙进入,而SOC则产生较小的、然而却是持续的钙内流。胞记忆体在两种钙释放通道,IP3和RYR(ryanodine)受体通道,将钙离子从ER/SR钙库中释放出来。由于细胞种类的差异性,RyR受体可以分成三种亚型,IP3受体则至少存在四种亚型。结构上两种受体的C-末梢主域都有位于ER/SR上的跨膜区域,作为钙释放通道而存在着;而较大的N-末梢区域形成一个球根状的头部,伸到胞浆中去,整合控制通道开放和关闭的信号。另外,这两种受体通道的开闭的控制机制也十分类似。由于它们的许多结构和生理上的相似之处,所以一般认为它们有相同的起源。细胞处于静息状态时,胞浆内的钙离子通过複杂的机制来保持在稳定的低水平上。

通常,胞内的两种钙释放通道的共同作用产生胞浆钙离子的短暂上升从而实现钙的信号作用。钙离子本身也会以双向的方式来影响通道的运行:当钙离子浓度升高时,它会使受体对钙离子的敏感性上升,增强通道的开放机率,促进钙离子的进一步释放,即产生钙诱发的钙释放的过程(calcium induced calcium release,CICR);另一方面,一旦钙离子浓度上升到一定程度时,它就会反过来抑制钙离子的释放,从而保证释放出来的数量足以触发生理功能而又不损伤细胞。如果这两种受体仅仅只受钙离子本身的调控,那幺单个钙释放通道的随机开放就可能触发Ca上升而产生不需要的反应,因此这两种受体必须还受到其它激动剂的控制。

对于IP3受体来说,另一种激动剂是IP3本身。综合其他的研究表明,在强刺激产生了大量IP3情况下,它作为第二信使直接释放钙;而在生理条件下,IP3的上升虽然不足以直接释放钙但是它也会使IP3受体对钙离子更加敏感来使得钙信号可能发生。对于RyR受体说,也有类似的机制存在。环腺苷核酸核糖体(cADPR)会增强RyR受体的对钙的敏感性,使胞浆成为可兴奋性介质。总的来说,IP3和RyR型的钙释放通道的开闭都同时受到双重激动剂的控制,协同作用产生複杂的钙信号。

细胞膜构成了Ca2+流动的屏障，同时也是细胞功能调节的基础。正常细胞中。膜内Ca2浓度比膜外Ca2+浓度低1万倍左右，这并不等于说细胞内缺少Ca2+，事实上某些细胞器，如：线粒体、内质网和突轴小泡能摄取和贮存Ca2+，其中线粒体是细胞内最重要的钙库之一。另外，细胞内还有一些钙结合到带负电的脂和蛋白上，当细胞受刺激时，细胞外及细胞器中的Ca2+都可能被动的进入细胞质，使游离钙浓度升至1~10 umol/L，从而引起一定的生理反应。
细胞内Ca2+浓度升高，主要由于Ca2+按浓度梯度通过Ca2+通道进入细胞的结果。膜系统上的Ca2+通道可以是电压依赖的，也可以是激动剂依赖的，前者主要在肌肉和神经细胞中起作用。电压依赖的钙通道常有三种类型：

L-型，长程型：需要较强的去激化刺激才能开放，失活也慢；
T-型，瞬时型：较弱的去激化电压即能使通道开放，但失活也快；
N-型，需要较强的去激化电压，失活快。
此外，神经元细胞上还存在一种P-型钙通道，需要较强电压激活，失活也慢。激动剂依赖型的钙通道，也称受体操纵性钙通道，主要通过激动剂与质膜上特点受体结合后，启动通道开放，使细胞外钙进入细胞内，或使细胞器钙库释放，使细胞内游离Ca2+上升。
细胞内Ca2+的排出是由另一类细胞功能蛋白——Ca2+泵来完成的。Ca2+泵逆浓度梯度将Ca2+排到细胞外或使其进入细胞内贮存库中。细胞膜上还有另一类不直接与ATP水解偶联的Ca2+主动传递，就是Na+/Ca2+交换体系，它是利用细胞膜两侧Na+浓度梯度通过Na+ -Ca2+交换将Ca2+排到细胞外。
可见，Ca2+在细胞内外保持动态平衡，依赖四个主要系统维持：
1、 电压依赖性钙通道；
2、 受体或神经递质操控的钙通道；
3、钙泵；
4、细胞内第二信使（1、4、5三磷酸肌酸IP3）内在机制。

近年来,由于光学成像技术的发展,如雷射共聚焦、双光子激发、多光子激发等显微技术的套用,使得实时观测单个或是多个钙释放通道的活动成为可能[5,6]。这些通道的短暂开关会形成在空间範围内的局部钙升高(直径大约为2μm),被称为钙信号(或是钙通信)的基本事件。

它们的动力学特徵明显,当通道打开时,钙离子迅速扩散开来形成钙梯度,呈现快速上升相;而当通道一旦关闭时,由于负反馈的作用,钙离子扩散的速度较慢,并呈缓慢恢复相。目前,在细胞水平上,钙信号可以分成三个层次;起初是最根本事件,来源于极低水平的刺激会导致单个通道的短暂开放,释放出来的钙被称为钙脉冲(calci-umblips)或钙爆发(calciumquarks);然后是基本事件,它来源于一小群通道的开放,释放出来的钙形成钙团(calciumpuffs)或钙闪烁(calci2umsparks)。最后,在刺激强度较高时,大量的基本事件的同步化产生整体钙信号。

基本事件有其特定的功能,但与整体钙信号的功能不尽相同。在平滑肌细胞上发现,局部的钙升高会作用于钙离子敏感的K+通道,产生STOC,然后超极化细胞膜,从而使肌肉鬆弛。但如果钙释放位于细胞内部深处,使胞内钙释放通道共同作用则会产生了整体的的细胞钙信号,肌肉就会收缩,这就是在同一个细胞内钙信号的空间组织不同而激活完全相反反应的典型例子。一般来说,钙信号的基本事件有两个功能。基本事件影响静息钙水平:胞浆内的钙水平是一个基本的钙内流和清除的平衡。由于基本事件,如自发或诱发的wparks、puffs等,会释放了一定量的钙进入胞浆,因此它们就会影响胞浆的静息游离钙水平。

在细胞处于静息状态或受到刺激刺激程度很小时,每次基本事件中释放出来的一定量的钙对于胞内钙水平施加了相当大的影响。这种钙水平的提升可以增强胞内受体的兴奋性,从而贡献于整体的钙信号。基本事件的局部信号功能:基本事件产生了空间上高度局限的钙爆发,执行非常特定的信号功能。一个经典的例子是通过VOC的短暂钙进入引发的细胞分泌过程。在这个过程中产生的基本事件虽然仅仅持续500μs,但是在某些分泌“热点”(hotspot),局部钙离子浓度会从100nm一直上升到200μm。因为VOC通过囊泡蛋白如联接蛋白(syntaxin)和25kDa的突触小体结合蛋白(synaptosome-associatedprotein,SNAP-25)与突触囊泡接触,所以基本事件应该位于锚定的囊泡的附近,这样能够用最短的时间来触发分泌。

钙离子通道是一种跨越细胞膜的结构，它严格控制着钙离子进入细胞的过程。由于钙离子信号与很多重要生理功能相关，例如心脏收缩、基因转录等，因此调节钙离子进入细胞的精确反馈机制就至关重要。为了实现这一功能，每个钙离子通道都与一个钙调蛋白分子（calmodulin CaM）结合，从而通过钙离子与其羧基端小叶（C-lobe）和氨基端小叶（N-lobe）的结合实现对通道活性的调节。
钙调蛋白与钙离子形成的複合物是构成钙离子感受器的重要原型，钙离子感受器与钙离子源密切相关。CaM的羧基端小叶能感应局域的钙离子大幅振荡，这是由于主通道的钙离子流引起的。而氨基端小叶则感应全局的较远距离源引起的钙离子小型改变。然而，儘管以上现象在生物学上非常重要，但其内部机制尚不清楚。
在2008年6月27日出版的《细胞》（Cell）上，来自美国的一组科学家发表文章称，他们提出了一种全新理论来说明全局选择性是如何出现的，并且从实验上证实了这一理论的正确性。在研究中，科学家利用一种新方法实现了对于钙离子振荡的毫秒级别控制。结果发现，全局选择性产生于CaM结合于通道之后的快速钙离子释放。
儘管CaM的C-lobe和N-lobe感受着完全相同的钙离子信号，它们却选择性的与产生于不同空间区域的钙离子信号发生反应。研究人员发现，CaM的C-lobe利用一种“慢CaM”（slow CaM）机制来选择产生于自身通道的钙离子信号，这类似于放大镜，而N-lobe则利用一种“SQS”机制来选择来自较远距离通道的信号，这类似于双筒望远镜。特别值得注意的是，SQS机制产生的空间选择性能得到调整，这或许能产生非常重要的生理学结果。

1968~1970年，美籍华人张槐耀在研究PDE对cAMP浓度的调节作用时，发现了钙调素（CaM）。

一种能与钙离子结合的蛋白质。钙离子被称为细胞内的第二信使，其浓度变化可调节细胞的功能，这种调节作用主要是通过钙调素而实现的。

钙调素是一种分子量为16700的单链蛋白质，由148个胺基酸组成。等电点为4.3，是酸性蛋白质。不同生物来源的钙调素，其胺基酸组成和顺序或完全一样，或仅有少许差异。它耐酸，耐热，十分稳定。钙调素和细胞内很多种酶的作用有关。在每个钙调素分子内，有4个可与钙离子结合的区域，它们的一级结构极为相似。细胞内钙离子水平通常维持在10-7摩尔浓度左右。当外来的刺激使细胞内钙离子的浓度瞬息间升高至10-6～10-5摩尔浓度时，钙调素即与钙离子结合，构象改变，螺旋度增加，成为活性分子，乃进而与酶结合，使之转变成活性态。当钙离子浓度低于10-6摩尔浓度时，钙调素就不再与钙离子结合，钙调素和酶都复原为无活性态。因此，可以根据钙离子浓度的变化来控制细胞内很多重要的生化反应。

至1982年，已得到电鳗和鸡的钙调素cDNA克隆和鸡的钙调素基因克隆。根据前二者的核苷酸顺序分析，得知儘管它们的差异较大，但由之推测出的胺基酸顺序仍基本相同。在鸡的天然基因中，测得7个内含子，基因总长为12kb。在细胞分裂周期中，和细胞癌变时，钙调素基因的表达加强。

①含30%的酸性胺基酸，为结合钙提供羧基；

②无易氧化的Cys和Trp，因而稳定、耐热；

③不含能使肽链定型的hyp，因此具有高度灵活性，可与靶蛋白结合；

④ Phe和Tyr比值高，形成特异的有5个紫外吸收峰的光谱，可作为鉴定特徵。

⑤ 115位胺基酸为三甲基赖氨酸，可增加与靶酶的亲和力。

CaM的作用方式：
①直接和靶酶结合，调节其活性；
②通过活化CaMK，再磷酸化靶酶，间接调节其活性。

CaM的活化：
CaM通过与Ca2+结合而活化。
CaM活化后的构象改变：①二级结构改变，导致疏水基团暴露，以利于与靶酶结合；②形成球形构象。
CaM激活靶酶的机制：
靶酶存在自抑制结构域，结合CaM后，消除了自抑制作用而被活化。

与Ca2+结合后可进一步与膜磷脂结合的Ca2+结合蛋白，即钙依赖性磷脂或膜结合蛋白。

此家族有12个成员，存在于细胞质膜下、储Ca2+细胞器附近以及在核内或细胞外基质中。

1. 在mol/L浓度水平的Ca2+就可与磷脂或膜结合，而且对Ca2+及磷脂结合有特异性。
2. 在蛋白质的结构上有同源性。
3. 在细胞中的分布都直接或间接地与细胞质膜或内膜系统相联繫。

参与胞吐作用；
在两膜之间形成膜桥，有利于膜的黏着、聚集和融合；
具有离子通道功能；
对PLA2有抑制作用；
与细胞骨架有关。