冷冻乾燥的基本原理是基于水的三态变化。水有固态、液态和气态，三种状态既可以相互转换又可以共存。 当水在三相点（温度为0.01℃，水蒸气压为610.5Pa）时，水、冰、水蒸气三者可共存且相互平衡。在高真空状态下，利用升华原理，使预先冻结的物料中的水分，不经过冻的融化，直接以冰态升华为水蒸汽被除去，从而达到冷冻乾燥的目的。 　冻乾製品呈海绵状、无乾缩、复水性极好、含水分极少，相应包装后可在常温下长时间保存和运输。 由于真空冷冻乾燥具有其它乾燥方法无可比拟的优点，因此该技术问世以来越来越 受到人们的青睐，在医药、生物製品和食品方面的套用已日益广泛。血清、菌种、中西医药等生物製品多为一些生物活性物质，真空冷冻乾燥技术也为保存生物活性提供了良好的解决途径。

冷冻乾燥是利用升华的原理进行乾燥的一种技术，是将被乾燥的物质在低温下快速冻结，然后在适当的真空环境，使冻结的水分子直接升华成为水蒸气逸出的过程。 冷冻乾燥得到的产物称作冻乾物（lyophilizer），该过程称作冻乾（lyophilization）。物质在乾燥前始终处于低温（冻结状态），同时冰晶均匀分布于物质中，升华过程不会因脱水而发生浓缩现象，避免了由水蒸气产生泡沫、氧化等副作用。乾燥物质呈乾海绵多孔状，体积基本不变，极易溶于水而恢复原状。在最大程度上防止乾燥物质的理化和生物学方面的变性。　冷冻乾燥机系由製冷系统、真空系统、加热系统、电器仪表控制系统所组成。主要部件为乾燥箱、凝结器、冷冻机组、真空泵、加热/冷却装置等。它的工作原理是将被乾燥的物品先冻结到三相点温度以下，然后在真空条件下使物品中的固态水份（冰）直接升华成水蒸气，从物品中排除，使物品乾燥。物料经前处理后，被送入速冻仓冻结，再送入乾燥仓升华脱水，之后在后处理车间包装。真空系统为升华乾燥仓建立低气压条件，加热系统向物料提供升华潜热，製冷系统向冷阱和乾燥室提供所需的冷量。 本设备採用高效辐射加热，物料受热均匀；採用高效捕水冷阱，并可实现快速化霜；採用高效真空机组，并可实现油水分离；採用并联集中製冷系统，多路按需供冷，工况稳定，有利节能；採用人工智慧控制，控制精度高，操作方便。欣谕仪器网　对冻乾製品的质量要求是：生物活性不变、外观色泽均匀、形态饱满、结构牢固、溶解速度快，残余水分低。要获得高质量的製品，对冻乾的理论和工艺应有一个比较全面的了解。冻乾工艺包括预冻、升华和再冻乾三个分阶段。合理而有效地缩短冻乾的周期在工业生产上具有明显的经济价值。

溶液速冻时（每分钟降温10~50℃），晶粒保持在显微镜下可见的大小；相反慢冻时（1℃/分），形成的结晶肉眼可见。粗晶在升华留下较大的空隙，可以提高冻乾的效率，细晶在升华后留下的间隙较小，使下层升华受阻，速成冻的成品粒子细腻，外观均匀，比表面积大，多孔结构好，溶解速度快，便成品的引湿性相对也要强些。　药品在冻乾机中预冻在两种方式：一种是製品与乾燥箱同时降温；另一种是待乾燥箱搁板降温至-40℃左右，再将製品放入。前者相当于慢冻，后者则介于速冻与慢冻之间，因而常被採用，以兼顾冻乾效率与产品质量。此法的缺点是製品入箱时，空气中的水蒸气将迅速地凝结在搁板上，而在升华初期，若板升温较快，由于大面积的升华将有可能超越凝结器的正常负荷。此现象在夏季尤为显着。　製品的冻结处于静止状态。经验证明，过冷现象容易发生至使製品温度虽已达到共晶点。但溶质仍不结晶，为了克服过冷现象，製品冻结的温度应低于共晶点以下一个範围，并需保持一段时间，以待製品完全冻结。

冰在一定温度下的饱和蒸汽压大于环境的水蒸气分压时即可开始升华；比製品温更低的凝结器对水蒸气的抽吸与捕获作用，则是维护升所必需的条件。　气体分子在两次连续碰撞之间所走的距离称为平均自由程，它与压力成反比。在常压下，其值很小，升华的水分子很容易与气体碰撞又返回到蒸汽源表面，因而升华速度很漫。随着压力降低13.3Pa以下，平均自由程增大105倍，使升华速度显着加快，飞离出来的水分子很少改变自己的方面，从而形成了定向的蒸汽流。　真空泵在冻乾机中起着抽除永久气体的作用，以维护升华所必需的低压强。1g水蒸气在常压下为1.25L而在13.3Pa时却膨胀为10000升，普通的真空泵在单位时间内抽除如此大量的体积是不可能的。凝结器实际上形成了专门捕集水蒸气的真空泵。　製品与凝结的温度通常为-25℃与-50℃。冰在该温度下的饱和蒸汽压分别为63.3Pa与1.1Pa，因而在升华面与冷凝面之间便产生了一个相当大的压力差，如果此时系统内的不凝性气体分压可以忽略不计，它将促使製品升华出来的水蒸气，以一定的流速定向地抵达凝结器表面结成冰霜。　冻的升华热约为2822J/克，如果升华过程不供给热量，那末製品只有降低内能来补偿升华热，直至其温度与凝结器温度平衡后，升华也就停止了。为了保持升华与冷凝来的温度差，必须对製品提供足够的热量。

在升温的第一阶段（大量升华阶段），製品温度要低于其共晶点一个範围。因此搁板温要加以控制，若製品已经部分乾燥，但温度却超过了其共晶点，此时将发生製品融化现象，而此时融化的液体，对冰饱和，对溶质却未饱和，因而乾燥的溶质将迅速溶解进去，最后浓缩成一薄僵块，外观极为不良，溶解速度很差，若製品的融化发生在大量升华后期，则由于融化的液体数量较少，因而被乾燥的孔性固体所吸收，造成冻乾后块状物有所缺损，加水溶解时仍能发现溶解速度较慢。　在大量升华过程，虽然搁板和製品温度有很大悬殊，但由于板温、凝结器温度和真空温度基本不变，因而升华吸热比较稳定，製品温度相对恆定。随着製品自上而下层层乾燥，冰层升华的阻力逐渐增大。製品温度相应也会小幅上升。直至用肉眼已不到冰晶的存在。此时90%以上的水分已除去。大量升华的过程至此已基本结束，为了确保整箱製品大量升华完毕，板温仍需保持一个阶段后再进行第二阶段的升温。剩余百分之几的水分称残余水分，它与自由状态的水在物理化学性质上有所不同，残余水分包括了化学结合之水与物理结合之水，诸如化合的结晶水结晶、蛋白质通过氢键结合的水以及固体表面或毛细管中吸附水等。由于残余水分受到某种引力的束缚，其饱和蒸汽压则是不同程度的降低，因而乾燥速度明显下降。虽然提高製品温度促进残余水分的气化，但若超过某极限温度，生物活性也可能急剧下降。保证製品安全的最高干燥温度要由实验来确定。通常我们在第二阶段将板温+30℃左右，并保持恆定。在这一阶段初期，由于板温升高，残余水分少又不易气化，因此製品温度上升较快。但随着製品温度与板温逐渐靠拢，热传导变得更为缓慢，需要耐心等待相当长的一段时间，实践经验表明，残余水分乾燥的时间与大量升华的时间几乎相等有时甚至还会超过。

将搁板温度与製品温度随时间的变化记录下来，即可得到冻乾曲线。比较典型的冻乾曲线系将搁板升温分为两个阶段，在大量升华时搁板温度保持较低，根据实际情况，一般可控制在-10至+10之间。第二阶段则根据製品性质将搁板温度适当调高，此法适用于其熔点较低的製品。若对製品的性能尚不清楚，机器性能较差或其工作不够稳定时，用此法也比较稳妥。　如果製品共晶点较高，系统的真空度也能保持良好，凝结器的製冷能力充裕，则也可採用一定的升温速度，将搁板温度升高至允许的最高温度，直至冻乾结束，但也需保证製品在大量升华时的温度不得超过共晶点。　若製品对热不稳定，则第二阶段板温不宜过高。为了提高第一阶段的升华速度，可将搁板温度一次升高至製品允许的最高温度以上；待大量升华阶段基本结束时，再将板温降至允许的最高温度，这后两种方式虽然使大量的升华速度有一些提高，但其抗干扰的能力相应降低，真空度和製冷能力的突然降低或停电都可能会使製品融化。合理而灵活地掌握第一种方式，仍是目前较常用的方式。

真空冷冻乾燥机由乾燥箱、製冷系统真空系统、媒体换热循环系统、自动控制系统、气动系统及在位清洗和消毒系统组成。

乾燥箱是真空密闭低压容器，材料全部採用不鏽钢，能承受正负压，符合蒸汽灭菌的要求,密封採用耐高温、耐低温的硅橡胶，保温层採用闭泡弹性绝热保温材料。
1)箱体：採用空间利用率高的矩形箱体，底部设定排水口，侧面开一观察窗，箱体上还装有压力计、测温电阻、放气阀、渗气阀、安全阀、喷淋进口接头。
2)搁板：食品的降温与开温所需的能量都是通过换热媒体传导给搁板，再到食品。搁板採用特殊空心夹板，强度高，密封性好。搁板组件通过支架安装在冻乾燥箱内，最上层要设定一块板层作为热量辐射补偿板，确保箱内食品的空间都处在相同的温度环境下国，另外，搁板两侧和后面都设定挡轨，以避免食品盘或食品脱离搁板。
3)箱门：採用气缸自动锁紧装置。确保箱体内部压过程中所需要的真空度。真空泵工作时打开千箱蝶间，真空乾燥室内的空气及水蒸汽经过捕水器捕提水分后进入真空泵，由真空泵排气口排出系统，在真空泵的排气口装有油雾捕集器，以防止排出气体中的烟雾污染室内环境。为了防止水蒸气进入泵内，系统配置了气镇阀，乾燥过程中打开气镇阀。

食品的降温与升温所需的能量都是由循环泵驱动通过换热媒体传导给搁板，再到食品。食品降温的冷源由製冷系统提供，食品升温的热源由加热罐提供，降温与升温的切换通过控制冷源和热源的电磁阀门开关来完成。升温时蒸汽进人加热罐加热媒体，用气动三通调节阀调节来自加热罐的热媒和搁板回流热媒的混合比，并控制板式换热器冷却水电做阀的开闭来控制搁板的温度。系统有热媒加热罐板式换热器，气动调节阀、冷却水电磁阀、循环泵、管路、电磁阀、温度感测器等。

具有冻乾曲线设定，真空泵测试与控制，媒体温度、食品温度捕水器温度控制，乾燥状态检测，除路，在位清洗灭菌，自动保护和报警等功能。

控制气动阀门

用于乾箱捕水器的清洗和蒸汽消毒

(1)启动冻乾机。根据冻乾产品工艺需求设定冻乾机真空度为25Pa，并进行抽真空测试，需3次重複测试。

(2)合格标準。真空度达到25 Pa以下，所需时间≤40 min（参考药用真空冷冻乾燥机行业标準JB/T20032- 2012， 同时结合产品工艺要求）。

(1)在整个冻乾腔体的内表面喷洒层维生素B2水溶液，浓度为15 mg/L，特别注意难以清洗部位(如管口，箱体顶部和板层下方)要喷酒完全。开启注射用水，启动CIP循环，完成CIP后，用萤光灯照射检查腔体内表面，寻找是否残留有维生素B,萤光物部位，进行3次重複的测试。

(2)合格标準。CIP清洗后的腔体内部表面无可见萤光物，清洗覆盖率100%(参考药用真空冷冻乾燥机行业标準JB/T20032-2012)。

(1)呼吸器完整性检测。使用IntegtestTM V4.0型携带型完整性测试仪，在2500 mbar的测试压力下，使用水浸入法检测呼吸器的完整性。

(2)呼吸器线上灭菌效果。在呼吸器内放置1支灭菌生物指示剂，运行冻乾机线上灭菌SIP程式，与线上灭菌SIP测试同时进行。灭菌结束后取出指示剂进行培养，进行3次重複测试。

(3)合格标準。最大流量<4.5 ml/min，灭菌后的生物指示剂应无菌生长（参考滤芯生产厂家-美国亚美滤膜有限公司出厂标準）。

(1)前校準方法。验证前将验证用温度探头和标準温度探头同时放入温度乾井，进行前校準；设定温度为100℃、132℃及121℃，进行3点校準，校準读取偏差应<0.5℃。

(2)将校準后的温度探头通过验证口接入冻乾机内，放置24支度探头，数字1~5为冻乾机各板层，6为冻乾机底面。运行冻乾机的SIP程式，灭菌温度121℃，灭菌时间20 min。进行3次重複测试。验证测试完成后将使用温度探头进行后校验，校验点设定为121℃，后校验读取偏差应<0.5℃。

(3)冻乾机灭菌生物指示剂挑战测试。在每一个温度探头附近各放置1支生物指示剂(1~24#)，探头编号与指示剂编号一致，冻乾机的SIP程式结束后取出指示剂进行培养。

(4)合格标準。依据国家标準GB -8599 -2008 “大型蒸汽灭菌器技术要求自动控制型”，灭菌阶段同时刻温度最热点与最冷点的温度偏差≤2℃，温度最小值≥121.0℃；依据卫生部令第79号“药品生产质量管理规範（2010年修订）”，同时结合产品工艺要求，各温度点F0 ≥15 min，灭菌生物指示剂线上灭菌后应无菌生长。

(1)前校準。验证前将验证用温度探头和标準温度探头同时放入温度乾井，进行前校準，设定温度为-50℃、-40℃、0℃、40℃及50℃的5个点，进行5点校準，校準读取偏差应<0.5℃。

(2)将校準后的温度探头通过验证口接入冻乾机内，放置1-23#温度探头，数字1-5表示为冻乾机产品板层，T1- 3#为温度探头放置在第3板层的硅油进出口及中心位置，其他温度探头均放置在每个板层的4个角及中心位置。启动冻乾机，将导热油温度分别设定为40℃、0℃以及40℃的3个点，导热油进出口温度在每个设定温度点达到平衡后，运行30 min，分别考察保持在-40℃、0℃及40℃时，板层温度的均匀性。进行3次重複测试。验证测试完成后将使用温度探头进行后校验，校验点设定为-40℃、0℃及40℃的3个点，后校验读取偏差应<0.5℃。

(3)合格标準。依据国家製药机械行业标準JB T20032- -2012“药用真空冷冻乾燥机”，同时结合产品工艺要求，保持在40℃、0℃及40℃时，各板层的所有测试点在同一时刻温度最大值与最小值温差应≤2℃，板层均匀性合格。

乾燥的方法多种多样，如晒乾、煮乾、烘乾、喷雾乾燥和真空乾燥等,但普通乾燥方法通常都在0℃以上或更高的温度下进行。乾燥所得的产品一般都存在体积缩小、质地变硬的问题，易挥发的成分大部分会损失掉，一些热敏性的物质发生变性、失活，有些物质甚至发生了氧化。因此，乾燥后的产品与乾燥前相比，在性状上有很大的差别。冻乾法则基本上在0℃以下进行，即在产品冻结的状态下进行，解析乾燥的时候一般不超过60℃。在真空条件下，当水蒸汽直接升华出来后，药物剩留在冻结时的冰架中，形成类似海绵状疏鬆多孔架构，因此它乾燥后体积大小几乎不变。再次使用前，只要加入注射用水，又会立即溶解。

* 许多热敏性的物质不会发生变性或失活。

* 在低温下乾燥时，物质中的一些挥发性成分损失很小。

* 在冻乾过程中，微生物的生长和酶的作用无法进行，因此能保持原来的性状。

* 由于在冻结的状态下进行乾燥，因此体积几乎不变，保持了原来的结构，不会发生浓缩现象。

* 由于物料中水分在预冻以后以冰晶的形态存在，原来溶于水中的无机盐类溶解物质被均匀地分配在物料之中。升华时，溶于水中的溶解物质就析出，避免了一般乾燥方法中因物料内部水分向表面迁移所携带的无机盐在表面析出而造成表面硬化的现象。

* 乾燥后的物质疏鬆多孔，呈海绵状，加水后溶解迅速而完全，几乎立即恢复原来的性状。

* 由于乾燥在真空下进行，氧气极少，因此一些易氧化的物质得到了保护。

* 乾燥能排除95%～99%以上的水分，使乾燥后产品能长期保存而不致变质。

* 因物料处于冻结状态，温度很低，所以供热的热源温度要求不高，採用常温或温度不高 的加热器即可满足要求。如果冷冻室和乾燥室分开时，乾燥室不需绝热，不会有很多的热损失，故热能的利用很经济。

正所谓没有完美的技术，真空冷冻乾燥技术的主要缺点是成本高。由于它需要真空和低温条件，所以真空冷冻乾燥机要配置一套真空系统和低温系统，因而投资费用和运转费用都比较高。

真空冷冻乾燥技术在生物工程、医药工业、食品工业、材料科学和农副产品深加工等领域有着广泛的套用。 　药品冷冻乾燥包括西药和中药两部分。西药冷冻乾燥在国内已经得到了一定的发展，很多较大型的製药厂都有冷冻乾燥设备。在针剂方面，冷冻乾燥工艺採用的比较多，提高了药品质量和贮存期限，给医患双方都带来了利益。但目前冻乾药品的品种不多，产品价格高，乾燥工艺不先进。在中药方面，目前还只局限在人参、鹿茸、山药、冬虫夏草等少量中药材的冻乾，大量的中成药还没有採用冻乾工艺，与国外差距较大。日本几年前就开展了“汉药西制”，改变了中药的熬制方法，解决了中药不能製成针剂或片剂的传统，也解决了中药不治急病的难题，因此我国中药冻乾工艺及产品的研究很有潜力可挖。 　在生物技术产品领域，冻乾技术主要用于血清、血浆、疫苗、酶、抗生素、激素等药品的生产；生物化学的检查药品、免疫学及细菌学的检查药品；血液、细菌、动脉、骨骼、皮肤、角膜、神经组织及各种器官长期保存等。

间歇式冻乾设备适合多品种小批量生产，特别是在食品领域适用于季节性强的食品生产。採用单机操作，如果一台设备发生故障，不会影响其它设备的正常运行。间歇式冻乾设备便于控制物料乾燥时不同阶段的加热温度和真空度的要求。设备的加工製造和维修保养易于进行。但由于装料、卸料、起动等操作占用时间较多，因此设备利用率低，生产效率也不高。

近年来，国内外开始探索和使用连续式真空冷冻乾燥设备。连续式设备的特点是适于品种单一而产量庞大、原料充足的产品生产，特别适合浆状和颗粒状製品的生产。连续式设备容易实现自动化控制，简化了人工操作和管理，其主要缺点是成本高。

随着GMP认证的结束，国产的优秀医药用冻乾设备全面进入了现代化阶段，功能齐全、工作可靠、性能稳定，可实现线上清洗（CIP）或蒸汽消毒灭菌（SIP），各项技术指标都能满足生物製品和药品冻乾生产的需要。相比之下，国外冻乾设备的品种规格比国内多，配套设备齐全，节能型结构比较精緻，连续式冻乾设备生产量大。为保证冻乾产品的质量和节能，常採用冻乾设备与其它乾燥设备组合在一起的组合冻乾设备，例如喷雾冻乾设备。 　在未来，如何在保证产品质量的前提下，提高冷冻乾燥效率，缩短乾燥时间，节约能源将是广大冻乾行业工作者的目标。

根据冻乾机的用途选型：1.实验室型。2.中试型。3生产型。

下面我分别介绍各种用途的冻乾机。

实验室型的冻乾机。实验室型冻乾机体积小，有台式和立式。台式和立式都有普通型，压盖型，多歧管型。台式冻乾机的主机的体积比较小，冻乾麵积也不大，一般是0.1-0.12平方米，一般配有4层物料盘。冷阱的温度一般是-50℃。多数採用透明钟罩式的亚克力桶，可以观察到盘装物料。物料预冻和乾燥均需移位，没有温度控制功能。严格上来讲，不算是一个完整的冻乾机。受台式机内部空间限制，这种机器做不到-80℃的预冻。立式冻乾机的由于内部空间大，可以做成-80℃的预冻。而且由于内部空间大，散热好。这样压缩机、控制电路等老化的慢。我建议购买立式冻乾机。立式的冻乾机冻乾麵积一般在0.12-0.18，价格稍贵一些。

中试型的冻乾机。国内一般中试型冻乾机分两种。一种是採用电加热为加热介质的升温系统。一种是以硅油为加热介质的系统。外形上看，有方舱和圆仓的，圆仓目前国内以基本淘汰。因为圆仓的不能做硅油加热，而且冻乾麵积也做不大。咱们以方舱冻乾机为例，讨论下电加热和硅油加热。电加热冻乾机的搁板製冷是直接来自压缩机的蒸发端。製冷迅速。温度低。在加热升温过程中。由于製冷的迅速，导致製冷和加热冲突，温度控制不均匀。温度误差比较大。比如搁板控制在-20℃。当製冷端打开，瞬间降到-30℃有可能的。然后在通过加热板慢慢升到-20℃。电加热热的比较快，造成骤冷骤热，一般对温度敏感的物料会造成融化或者塌缩等现象。有些药物甚至是失活。所以我建议一般对温度敏感的物料，建议不用电加热的冻乾机。虽然便宜一些。但是性能比较差。硅油冻乾机跟电加热相比，除了造价稍微贵一点点。性能完胜！硅油为介质的冻乾机，製冷制热都非常可靠。温度可以控制在1℃以内。不会对物料造成伤害。真正的冻乾机就应该以硅油为传热介质的！

生产型冻乾机。生产型冻乾机造价比较昂贵，使用成本比较高。一般大企业採用。

冻乾室种类 用途 特点 适用性 功能 　1 压盖托盘冻乾室 各种西林瓶，批量样品或冻乾瓶 3 个冻乾盘，气动压盖原理 气动压盖，样品升温和冷却可调 可用于6，12和18升冻乾机 　2 常用冻乾室 冻乾室：烧瓶冻乾，某些西林瓶和安瓿瓶 冻乾室： 12 ， 16 ， 18 接口或透明块体盘 冻乾室：小体积或大体积容器 冻乾室可用于6，12和18升冻乾机 　3 多通道冻乾室 多通管：小型冻乾烧瓶，西林瓶和安瓿瓶 多通管： 12 ， 24 接口安瓿多通管： 48 根 多通管：最适于小体积容器 多通管可用于所有冻乾机 　安瓿多通管：最适于火焰封口 　4 加热冻乾室 批量样品或西林瓶 3 个加热托盘 最适于大体积样本的冻乾 用于所有冻乾机 　5 透明压盖冻乾室 批量样品或西林瓶 2 个加热托盘，手动压盖 受热冻乾盘可加速样品冻乾 用于6，12和18升冻乾机 　3. 真空泵及其它附属档案的选择