製药工艺学（第二版）

作者：元英进 主编 赵广荣、孙铁民 副主编

出版日期：2017年10月

书号：978-7-122-30179-6

开本：16K　787×1092　1/16

装帧：平

版次：2版1次

页数：400页

製药工艺是把药物产品化的一个技术过程，是现代医药行业的关键技术领域。《製药工艺学》（第二版）以製药技术特徵和共性规律为基础，对生物製药、化学製药进行整体设计，把现代製药工艺、研发技术指导原则和药品生产质量管理规範有机地结合起来，设计了生物製药工艺、化学製药工艺和共性技术三篇，共21章，对其进行了详细全面的阐述。内容上充分突出核心知识单元，反映选修知识单元，明确知识点，包括工艺原理、工艺过程及设备、质量控制，并进行典型产品套用示範举例。

绪论介绍製药工艺在整个药品生产製造流程中的地位和重要性，製药工艺的种类、特点及所涵盖的内容。生物製药工艺篇，按技术类型进行内容设计，包括微生物製药、基因工程製药、动物细胞製药工艺等。典型产品包括青霉素、维生素C、谷氨酸、重组人干扰素、重组人红细胞生成素等生产工艺。化学製药工艺篇，按反应与合成关係进行内容设计，包括製药工艺路线设计、化学工艺及其安全性、手性製药，典型产品包括奥美拉唑、紫杉醇、头孢菌类抗生素等生产工艺。共性技术篇，按原料药工艺的共性技术需求进行内容设计，包括质量源于设计与製药工艺最佳化、反应器与放大设计、工艺计算、中试工艺研究与验证、三废处理工艺等。

《製药工艺学》（第二版）反映了现代医药行业的发展方向，体现了各製药领域的发展前沿，基础理论知识丰富，套用参考价值高，适用範围广。本教材是普通高等教育“十一五”国家级规划教材，适用于本科製药工程专业可作为药物製剂、药学等专业本科生教材，也可作为医药科研、生产等相关技术人员的参考书。

第1章绪论1

1.1概述1

1.1.1製药工艺学1

1.1.2製药工艺的类别3

1.1.3原料药工艺的选择标準5

1.2化学製药发展5

1.2.1全合成製药6

1.2.2半合成製药6

1.2.3手性製药6

1.3生物製药发展7

1.3.1微生物发酵製药7

1.3.2酶工程製药8

1.3.3细胞培养製药8

1.3.4基因工程製药8

1.4製药工业的发展9

1.4.1世界製药工业9

1.4.2中国製药工业 12

1.5製药技术展望15

1.5.1创新化学製药技术15

1.5.2创新生物製药技术15

1.5.3创新合成生物製药技术16

1.5.4创新清洁生产工艺17

1.6教材的使用建议17

1.6.1教材的组织结构18

1.6.2教学方法18

1.6.3学习方法19

思考题20

参考文献20

第1篇生物製药工艺

第2章微生物发酵製药工艺22

2.1概述22

2.1.1微生物发酵製药23

2.1.2发酵製药的基本过程24

2.2製药微生物生长与生产的关係24

2.2.1製药微生物发酵的基本特徵25

2.2.2製药微生物生长与产物合成25

2.2.3製药微生物的生长动力学26

2.2.4培养基质利用的动力学28

2.2.5生长与产物的关係模型29

2.3製药微生物菌种的建立30

2.3.1新药生产菌的选育30

2.3.2菌种保存34

2.3.3菌种库建立与质量控制35

2.3.4菌种保存机构36

2.4製药微生物培养基製备37

2.4.1微生物培养基的成分37

2.4.2微生物培养基的种类39

2.4.3影响培养基质量的因素40

2.4.4发酵培养基的配製40

2.5灭菌工艺42

2.5.1常用灭菌方法与原理42

2.5.2培养基的灭菌操作44

2.5.3空气过滤灭菌46

2.6製药微生物发酵培养技术48

2.6.1种子製备48

2.6.2种子质量控制50

2.6.3微生物培养技术50

2.6.4发酵培养的操作方式51

2.7发酵工艺过程的检测与控制53

2.7.1发酵过程的主要控制参数与检测53

2.7.2杂菌检测与污染控制55

2.7.3菌体浓度的影响与控制57

2.7.4发酵温度的影响与控制58

2.7.5发酵pH的影响与控制59

2.7.6溶解氧的影响与控制60

2.7.7二氧化碳的影响与控制63

2.7.8补料的作用和控制63

2.7.9泡沫的影响与控制65

2.7.10发酵终点与控制66

思考题66

参考文献67

第3章抗生素髮酵生产工艺68

3.1概述68

3.1.1抗生素的命名68

3.1.2抗生素的分类68

3.1.3抗生素的化学结构69

3.1.4抗生素生产的工艺路线70

3.2青霉素的发酵生产工艺70

3.2.1天然青霉素及其工业盐70

3.2.2青霉素生物合成72

3.2.3青霉素生产菌种72

3.2.4青霉素的发酵工艺过程73

3.2.5青霉素的分离纯化工艺过程75

3.2.6青霉素工业生产过程系统解析76

3.3头孢菌素C的发酵生产工艺77

3.3.1头孢菌素C的理化性质78

3.3.2头孢菌素C的生产菌种78

3.3.3头孢菌素的生物合成78

3.3.4头孢菌素C发酵工艺与控制78

3.3.5头孢菌素的分离纯化工艺过程80

3.4红霉素的发酵生产工艺81

3.4.1红霉素的结构和理化性质81

3.4.2红霉素的生物合成81

3.4.3红霉素的发酵工艺过程83

3.4.4红霉素的分离纯化工艺过程84

思考题85

参考文献85

第4章胺基酸发酵生产工艺86

4.1概述86

4.1.1胺基酸的种类与命名86

4.1.2胺基酸的物理化学性质88

4.1.3胺基酸生产工艺研究88

4.2谷氨酸的发酵生产工艺90

4.2.1谷氨酸生产菌的特性90

4.2.2谷氨酸的发酵工艺过程90

4.2.3谷氨酸的分离纯化工艺过程91

4.3赖氨酸的发酵生产工艺91

4.3.1赖氨酸生产菌种的特性91

4.3.2赖氨酸的发酵工艺过程92

4.3.3赖氨酸的分离纯化工艺过程92

思考题93

参考文献93

第5章维生素髮酵生产工艺94

5.1概述94

5.1.1维生素的种类94

5.1.2维生素的生理功能95

5.1.3维生素的生产工艺研究95

5.1.4维生素生产现状96

5.2维生素C的生产工艺路线97

5.2.1维生素C的理化性质97

5.2.2维生素C的化学合成工艺路线98

5.2.3微生物两步发酵工艺路线99

5.2.4微生物单菌一步发酵工艺路线99

5.2.5微生物混菌一步发酵工艺100

5.3两步发酵生产维生素C的工艺过程与控制100

5.3.1维生素C生产菌种的研究100

5.3.2两步法发酵生产维生素C工艺流程102

5.3.3D-山梨醇的化学合成工艺103

5.3.4第一步发酵工艺103

5.3.5第二步发酵工艺103

5.3.62-酮基-L-古龙酸的分离纯化工艺104

5.3.7化学转化工艺104

5.3.8维生素C的精製105

5.3.9维生素C的质量控制105

思考题105

参考文献105

第6章基因工程製药工艺106

6.1概述106

6.1.1基因工程製药的创新发展106

6.1.2基因工程製药的基本过程108

6.1.3基因工程製药工艺的研发108

6.2基因工程製药微生物表达系统110

6.2.1大肠桿菌系统110

6.2.2酵母系统115

6.3基因工程大肠桿菌的构建118

6.3.1工程菌构建的基本过程118

6.3.2目标基因的克隆118

6.3.3目标基因的设计125

6.3.4目标基因的组装126

6.3.5表达质粒构建127

6.3.6工程菌的筛选鉴定130

6.3.7工程菌构建的质量控制131

6.4基因工程菌的遗传稳定性132

6.4.1表达质粒稳定性132

6.4.2质粒稳定性的检测132

6.4.3质粒稳定性动力学133

6.4.4工程菌发酵动力学133

6.4.5提高工程菌稳定性的策略134

6.5基因工程菌的发酵工艺建立与控制策略135

6.5.1基因工程菌发酵培养基组成135

6.5.2基因工程菌发酵的工艺控制136

6.5.3产物的表达诱导与发酵终点控制138

思考题138

参考文献139

第7章重组人干扰素生产工艺140

7.1概述140

7.1.1干扰素的种类140

7.1.2干扰素的生产工艺路线研究143

7.2基因工程假单胞桿菌的构建143

7.2.1基因工程假单胞桿菌菌种的建立144

7.2.2基因工程菌的特性145

7.3重组人干扰素α2b的发酵工艺145

7.3.1菌种库的建立及保存145

7.3.2工作菌种库的建立及保存145

7.3.3重组人干扰素α2b的发酵工艺过程146

7.3.4重组人干扰素α2b的发酵工艺控制147

7.4重组人干扰素α2b的分离纯化工艺147

7.4.1重组人干扰素α2b的分离纯化工艺设计147

7.4.2重组人干扰素α2b的分离工艺过程148

7.4.3重组人干扰素α2b分离工艺控制148

7.4.4重组人干扰素α2b纯化工艺过程149

7.4.5重组人干扰素α2b的纯化工艺控制150

7.5重组人干扰素α2b的基因工程大肠桿菌发酵生产工艺151

7.5.1基因工程大肠桿菌的构建151

7.5.2工程菌的发酵工艺过程与控制151

7.5.3分离工艺过程与控制152

7.5.4纯化工艺过程与控制152

7.5.5重组人干扰素α2b的质量控制153

7.6重组人干扰素β和重组人干扰素γ的生产工艺153

7.6.1重组人干扰素β的生产工艺153

7.6.2重组人干扰素γ生产工艺154

思考题155

参考文献155

第8章动物细胞製药工艺156

8.1製药动物细胞的特徵与表达系统156

8.1.1动物细胞的特徵157

8.1.2製药用动物细胞研发的要求160

8.1.3製药用动物细胞的种类162

8.1.4动物细胞表达系统163

8.2基因工程动物细胞系的构建168

8.2.1表达载体设计与构建169

8.2.2转染与培养169

8.2.3动物细胞系的筛选与鉴定170

8.3动物细胞培养基的製备172

8.3.1动物细胞培养基的成分172

8.3.2动物细胞培养基的种类173

8.3.3动物细胞培养基的质量控制175

8.4动物细胞的培养技术177

8.4.1动物细胞生长的基质依赖性177

8.4.2动物细胞实验室培养的容器178

8.4.3动物细胞的实验室培养技术179

8.4.4动物细胞系的建库与保存179

8.4.5动物细胞的大规模培养技术180

8.4.6动物细胞培养的灌流操作方式182

8.5动物细胞培养的过程分析与参数控制183

8.5.1细胞系的检测与质量控制183

8.5.2微生物污染的分析与控制184

8.5.3培养液分析与流加控制186

8.5.4剪下分析与搅拌控制186

8.5.5溶解氧和二氧化碳的分析与控制187

8.5.6温度的分析与控制188

8.5.7pH的分析与控制189

8.5.8目标产物的分析与控制189

思考题190

参考文献190

第9章重组人红细胞生成素生产工艺191

9.1概述191

9.1.1天然红细胞生成素191

9.1.2重组人红细胞生成素193

9.1.3人红细胞生成素的理化性质194

9.1.4重组人红细胞生成素的工艺路线研究195

9.2重组人红细胞生成素表达细胞系的构建196

9.2.1重组人红细胞生成素表达载体的构建196

9.2.2重组人红细胞生成素表达细胞系的建立196

9.3工程CHO细胞培养过程与工艺控制197

9.3.1种子细胞的製备197

9.3.2连续培养工艺过程197

9.3.3培养工艺控制要点197

9.4重组人红细胞生成素的分离纯化工艺过程与质量控制198

9.4.1重组人红细胞生成素的分离工艺198

9.4.2重组人红细胞生成素的纯化工艺198

9.4.3重组人红细胞生成素的活性检测198

9.4.4重组人红细胞生成素的製剂199

思考题199

参考文献199

第2篇化学製药工艺

第10章化学製药工艺路线的设计方法201

10.1类型反应法和分子对称法201

10.1.1类型反应法201

10.1.2分子对称法203

10.2追溯求源法204

10.2.1追溯求源法的基本概念204

10.2.2追溯求源法的设计思路204

10.2.3官能团的定位205

10.2.4官能团的活化206

10.2.5多个官能团的引入207

10.2.6官能团的转化207

10.2.7追溯求源法的设计实例208

10.3模拟类推法209

10.3.1模拟类推法的基本概念210

10.3.2模拟类推法的设计思路210

10.4化学製药工艺路线的装配210

10.4.1直线式工艺路线210

10.4.2汇聚式工艺路线211

思考题211

参考文献211

第11章化学製药工艺研究212

11.1反应物浓度与配料比212

11.1.1反应物浓度对化学反应的影响212

11.1.2简单眼应动力学213

11.1.3複杂反应动力学214

11.1.4反应物浓度与配料比的确定216

11.2反应溶剂和重结晶溶剂217

11.2.1常用溶剂的性质和分类218

11.2.2反应溶剂219

11.2.3重结晶溶剂221

11.2.4溶剂使用的法规221

11.3反应温度和压力222

11.3.1反应温度222

11.3.2反应压力223

11.4催化剂224

11.4.1催化剂与催化作用224

11.4.2酸硷催化剂226

11.4.3相转移催化228

11.5化学反应的稳健性232

思考题233

参考文献234

第12章化学製药工艺安全性235

12.1光气化工艺安全性235

12.1.1光气化工艺反应物质235

12.1.2光气化反应工艺原理236

12.1.3光气化工艺危险性分析及控制237

12.1.4固体光气参与的光气化工艺原理238

12.2硝化工艺安全性239

12.2.1硝化工艺反应物料的安全性240

12.2.2硝化工艺反应原理240

12.2.3硝化工艺过程的危险性分析与控制241

12.2.4硝化工艺实例242

12.3加氢工艺安全性243

12.3.1加氢工艺的原理及特点243

12.3.2加氢工艺的危险性分析与过程控制243

12.3.3苯胺工艺危险性分析与过程控制244

12.3.4催化转移加氢工艺安全性246

12.4重氮化工艺安全性246

12.4.1重氮化工艺反应物料的安全性246

12.4.2重氮化工艺反应原理246

12.4.3重氮化工艺危险性的分析及控制247

12.4.4使用管式反应器249

思考题250

参考文献250

第13章手性製药工艺251

13.1概述251

13.1.1手性概念及表示251

13.1.2手性药物的药理作用253

13.1.3手性药物製备的主要方法254

13.1.4手性药物合成工艺研究的技术指导原则255

13.2外消旋体的拆分工艺257

13.2.1结晶拆分工艺257

13.2.2化学拆分工艺257

13.2.3动力学拆分工艺259

13.3不对称合成製药工艺260

13.3.1手性底物控制的合成工艺260

13.3.2手性辅助剂控制的合成工艺262

13.3.3手性试剂控制的合成工艺263

13.3.4手性催化剂控制的合成工艺264

13.4生物酶催化手性製药工艺265

13.4.1水解酶催化工艺265

13.4.2还原酶催化工艺267

13.4.3氧化酶催化工艺267

13.4.4转氨酶催化工艺268

思考题269

参考文献270

第14章奥美拉唑生产工艺271

14.1概述271

14.1.1奥美拉唑理化性质271

14.1.2奥美拉唑临床套用272

14.1.3奥美拉唑研发历史272

14.2奥美拉唑合成工艺路线的设计与选择272

14.2.1奥美拉唑的结构拆分272

14.2.2缩合反应路线273

14.2.3环合反应路线275

14.2.4盐反应路线275

14.2.5生产工艺路线的选择276

14.3奥美拉唑生产工艺原理及其过程277

14.3.15-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇的生产工艺原理及过程277

14.3.22-氯甲基-3，5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐的生产工艺原理及过程279

14.3.3奥美拉唑合成工艺原理及过程283

14.3.4 三废处理及综合利用284

思考题284

参考文献285

第15章紫杉醇生产工艺286

15.1概述286

15.1.1紫杉醇类药物286

15.1.2紫杉醇的工艺路线研究287

15.2紫杉醇侧链的合成工艺原理289

15.2.1非手性侧链合成工艺289

15.2.2手性侧链合成工艺290

15.2.3侧链前体物合成工艺291

15.3紫杉醇半合成工艺过程与质量控制292

15.3.1紫杉醇半合成工艺流程292

15.3.2β-内醯胺型侧链前体的合成与质量控制293

15.3.3母环的保护反应与质量控制296

15.3.4紫杉醇的合成与质量控制298

思考题299

参考文献299

第16章头孢菌类抗生素生产工艺301

16.1概述301

16.1.1头孢菌素的研究301

16.1.2头孢菌素类生产工艺路线304

16.27-氨基头孢烷酸生产工艺306

16.2.17-氨基头孢烷酸理化性质307

16.2.2化学裂解工艺307

16.2.3 一步酶催化合成工艺309

16.2.4两步酶催化合成工艺310

16.3头孢噻肟钠生产工艺312

16.3.1头孢噻肟钠的理化性质与临床套用312

16.3.2头孢噻肟钠工艺路线的选择312

16.3.3AE活性酯法的工艺314

16.3.4头孢噻肟钠的合成316

思考题317

参考文献317

第3篇共性技术

第17章质量源于设计与製药工艺最佳化319

17.1概述319

17.1.1质量源于设计的概念320

17.1.2质量源于设计的基本内容320

17.1.3质量源于设计的工作流程321

17.2製药工艺研发的工具322

17.2.1风险评估323

17.2.2过程分析技术323

17.2.3单因素实验设计324

17.2.4正交实验设计325

17.2.5均匀实验设计326

17.3原料药生产工艺最佳化327

17.3.1制定原料药质量标準327

17.3.2原料药起始物料的选择329

17.3.3工艺参数设计空间的开发330

17.3.4原料药生产工艺控制 333

17.3.5工艺参数的生命周期管理334

思考题335

参考文献335

第18章反应器与放大设计336

18.1概述336

18.1.1反应器的分类336

18.1.2常见反应器337

18.2通气搅拌反应器339

18.2.1通气搅拌反应器的结构特徵339

18.2.2机械搅拌系统340

18.2.3通气系统与消泡系统341

18.2.4检测与控制系统342

18.3生物反应器设计345

18.3.1通气搅拌反应器几何尺寸346

18.3.2机械搅拌系统设计346

18.3.3通气搅拌反应器设计举例348

18.4化学反应器设计349

18.4.1立式搅拌反应器的结构349

18.4.2化学反应器设计要点352

18.5反应器的放大352

18.5.1逐级经验放大353

18.5.2相似模拟放大353

18.5.3数学模拟放大354

18.5.4生物反应器放大策略的选择355

18.5.5发酵罐放大设计实例356

18.5.6动物细胞培养过程的放大356

思考题358

参考文献358

第19章製药工艺计算359

19.1製药工艺流程图359

19.1.1製药工艺流程示意图359

19.1.2工艺控制流程图360

19.1.3物料平衡图361

19.1.4物料流程图361

19.2物料衡算 363

19.2.1物料衡算的理论基础364

19.2.2物料衡算的基準364

19.2.3物料衡算过程366

19.2.4化学製药工艺物料衡算367

19.2.5生物製药工艺物料衡算368

19.3能量衡算369

19.3.1能量衡算的理论基础370

19.3.2能量衡算过程370

19.3.3化学製药工艺中的能量衡算371

19.3.4生物製药工艺中的能量衡算375

思考题377

参考文献377

第20章製药中试工艺研究与验证378

20.1製药中试工艺研究378

20.1.1工业化製药对工艺的要求378

20.1.2製药中试工艺的试验规模379

20.1.3製药中试工艺的试验装置379

20.1.4製药中试工艺的试验内容380

20.2生产工艺规程380

20.2.1生产工艺规程的概念381

20.2.2化学原料药生产工艺规程381

20.2.3生物製品生产工艺规程382

20.2.4制定和修改生产工艺规程383

20.2.5标準操作规程384

20.3原料药生产工艺验证384

20.3.1原料药生产新工艺的首次验证384

20.3.2原料药生产工艺验证的前提条件385

20.3.3原料药生产工艺验证方案385

20.3.4原料药生产工艺验证前準备385

20.3.5原料药生产工艺验证过程386

思考题386

参考文献387

第21章三废处理工艺388

21.1概述388

21.1.1清洁生产389

21.1.2污水防治389

21.1.3大气污染防治390

21.1.4固体废物处置和综合利用390

21.1.5生物安全性风险防範391

21.2废水处理工艺391

21.2.1水质控制参数391

21.2.2废水排放指标392

21.2.3废水处理过程393

21.2.4废水处理技术394

21.2.5製药废水的处理工艺394

21.2.6製药废水处理的工艺选择395

21.3废气处理工艺396

21.3.1含尘废气处理工艺396

21.3.2含无机物废气处理工艺397

21.3.3含有机物废气处理工艺397

21.4废渣处理工艺398

思考题399

参考文献400